Le film commence en 2003, lorsqu'un certain Marcus Wright (Sam Worthington) lègue son corps à la science (à Cyberdine Technology, Section Génétique) à la veille de son exécution. En 2018, John Connor (Christian Bale) est devenu une figure charismatique de la lutte contre les machines du super ordinateur Skynet. C'est à ce moment que réapparaît Marcus Wright, nu, dans un univers bouleversé. Dans un Los Angeles détruit, il rencontre un jeune homme, Kyle Reese (Anton Yelchin), le futur père de John Connor (dans le premier Terminator).

Après la capture de celui-ci par les machines, Wright vient en aide à une femme-pilote, Blair Williams (Moon Bloodgood), et l'accompagne jusqu'au QG de Connor. La résistance prépare un coup décisif contre Skynet. Mais les apparences peuvent être trompeuses...